Corre o ano de 1947, e o nonagenário Sherlock Holmes vive em Inglaterra, numa casa de campo perto da costa. Holmes vive com a sua caseira e o filho desta, o jovem Roger, a quem o desconhecimento da diferença entre abelhas e vespas se revelará fatal.

A rotina decorre entre a solidão pacífica do seu escritório e as abelhas, as «criaturas metódicas» que habitam o seu colmeal, enquanto tenta lutar diariamente contra os efeitos da idade sobre a sua prodigiosa mente e o receio da perda irreversível das memórias de casos passados.

Eis que surge então um manuscrito inacabado, sobre um caso de há 50 anos que o detetive nunca solucionou e que agora se sente determinado a concluir: Londres, uma mulher bonita com um comportamento instável, um marido irado, um misterioso jardim e uma morte súbita. Holmes embrenha-se na difícil tarefa de reavivar a memória e assim terminar o manuscrito.

Em Sr. Sherlock Holmes, Mitch Cullin revela-nos a experiência de uma mente brilhante ao longo de décadas, que desvendará o mais importante dos mistérios: o da natureza humana.